George Milton und Lennie Small sind eingewanderte Arbeiter in der Zeit nach der Weltwirtschaftskrise und der Great Depression der 1930er Jahre. Der hünenhafte Lennie, der geistig zurückgeblieben ist, wird von George betreut. Während ihrer Tätigkeit als Hilfsarbeiter auf einer Ranch träumen die beiden von einer eigenen Ranch und die Möglichkeiten eine solche zu bekommen. Die Ranch, auf der sie arbeiten, gehört dem Sadisten Curley und seiner koketten Ehefrau.